Die Handlung von StarCraft wird dem Spieler im Handbuch, den Missionsbesprechungen und über Dialoge während der Missionen erzählt. Zudem werden an Schlüsselstellen Videosequenzen gezeigt. Das Spiel ist dabei in drei Episoden unterteilt, in jeder befehligt der Spieler eine jeweils andere Rasse.
Im ersten Segment des Spiels, der Terraner-Episode, versuchen der Spieler und Jim Raynor nach dem Angriff der Protoss auf durch Zerg infizierte Welten der Terraner die Kontrolle über die Kolonie Mar Sara zurückzuerlangen. Nachdem die Terraner Raynor für die Zerstörung von Konföderationseigentum festnehmen, obwohl dieses von den Zerg verseucht wurde, schließt sich der Spieler den Söhnen von Korhal und Arcturus Mengsk an.Raynor, der von Mengsks Truppen befreit wird, tritt ebenfalls den Söhnen bei und begleitet den Spieler häufig auf Missionen. Mengsk benutzt von der Konföderation erbeutete Psi-Emitter, um die Zerg anzulocken und seine eigenen Ziele voranzutreiben.Nachdem er den Konföderationsgeneral Edmund Duke gezwungen hat, ihn zu unterstützen, opfert Mengsk seine Stellvertreterin Sarah Kerrigan – eine psionisch begabte Geist-Agentin – um die Zerstörung der Konföderation sicherzustellen. Dazu lockt er die Zerg auf die konföderierte Hauptwelt Tarsonis.Raynor ist entrüstet, als er erkennt, dass Mengsk rücksichtslos nach Macht strebt, und flieht mit einer kleinen Armee, die aus der ehemaligen Miliz von Mar Sara besteht. Mengsk vereint die übrig gebliebenen Terraner in der Terranischen Liga und setzt sich selbst als Kaiser ein.
In der zweiten Kampagne, der Zerg-Episode, wird enthüllt, dass Kerrigan von den Zerg nicht getötet, sondern gefangen genommen und assimiliert wurde. Die Zerg versuchen damit, ihre Psi-Kräfte in ihren eigenen Genpool zu übernehmen. Als sie wiedererwacht, ist sie im Besitz deutlich größerer körperlicher und mentaler Kräfte und einer völlig veränderten DNA. Währenddessen entdeckt der Protoss-Kommandant Tassadar, dass die Zerg-Zerebraten (Kommandanten über eine Gruppe der Zerg) nicht auf konventionelle Weise getötet werden können, wohl aber mit den Kräften der als Häretiker verstoßenen Dunklen Templer. Tassadar verbündet sich mit einem Prälaten der Dunklen Templer namens Zeratul, der daraufhin den Zerg-Zerebraten Zasz, Führer eines Schwarms auf Char, besiegt. Der Tod des Zerebraten führt dazu, dass der Schwarm Amok läuft und von den Zerg selbst vernichtet wird. Dabei wird jedoch kurzzeitig der Verstand Zeratuls mit dem Zerg Overmind, der obersten Kollektivintelligenz der Zerg, verbunden. Dieser erfährt dadurch die Position der Protoss-Heimatwelt Aiur, ein Geheimnis, das für Jahrtausende vor den Zerg verborgen wurde. Die Zerg greifen sofort an, und trotz schweren Widerstands der Protoss gelingt es dem Overmind, sich in die Kruste des Planeten einzunisten.
In der abschließenden Episode, in der der Spieler als Protoss handelt, brandmarkt die Regierung der Protoss Tassadar als Verräter und Häretiker, weil er mit den Dunklen Templern zusammengearbeitet hat. Der Spieler dient zunächst dem Protoss-Judikator Aldaris und verteidigt den Planeten Aiur vor der Zerg-Invasion. Auf einer Mission zur Festnahme Tassadars schließt sich der Spieler jedoch demselben an Ein Bürgerkrieg innerhalb der Protoss bricht aus, der Tassadar, Zeratul und ihre Verbündete gegen die Regierung der Protoss, die Konklave, stellt. Die Dunklen Templer beweisen dabei ihren Wert, als sie ihre Kräfte benutzen, um zwei weitere Zerg-Zerebraten auf Aiur zu töten. Die Protoss-Regierung versöhnt sich daraufhin mit ihnen. Mit Hilfe von Raynors Truppen – die sich Tassadar auf Char angeschlossen haben – gelingt es den Protoss unter großen Anstrengungen, zum Overmind vorzudringen und seine äußere Hülle zu zerstören. Tassadar fokussiert seine eigenen Psi-Kräfte mit denen der Dunklen Templer durch die Hülle seines Kommando-Schiffs, der Gantrithor, und stürzt sich in den Overmind, um sich für dessen Zerstörung zu opfern, was ihm gelingt.
In der Erweiterung Brood War wird an der Art der Präsentation der Handlung aus StarCraft festgehalten. Wieder wird das Spiel in drei Episoden geteilt, wobei der Spieler in jeder Episode eine andere Rasse steuert.
In der ersten, der Protoss-Episode, arbeiten Aldaris, Zeratul und der kürzlich beförderte Artanis an der Evakuierung ihres verwüsteten Heimatplaneten über ein Warp-Gate zu einer Kolonie der Dunklen Templer auf Shakuras. Dort treffen sie die Matriarchin der Dunklen Templer, Raszagal. Den Zerg gelingt es, den Protoss nach Shakuras zu folgen, doch Raszagal erklärt den Überlebenden, dass auf dem Planeten ein Xel'Naga-Tempel existiert, dessen Aktivierung die Zerg von dem Planeten verbannen würde. Der Spieler verbündet sich widerwillig mit Sarah Kerrigan, von der er erfährt, dass auf dem Planeten Char ein neuer Overmind wächst. Zusammen mit Zeratul und Artanis begibt sich der Spieler auf die Suche nach den Kristallen, die für die Aktivierung des Tempels benötigt werden. Als sie zurückkehren, stellen sie fest, dass Aldaris einen Aufstand gegen die Dunklen Templer angezettelt hat. Nach dessen Niederschlagung wird der gefangen genommene Aldaris von Kerrigan getötet, bevor er seine Beweggründe erklären kann. Kerrigan enthüllt, dass ihr Ziel die Zerstörung der Zerg-Zerebraten auf Shakuras ist, um damit die Zerg selbst zu kontrollieren, und verlässt den Planeten. Obwohl sie wissen, dass sie Kerrigan damit in die Hände spielen, fahren Zeratul und Artanis mangels Alternativen mit ihrem Plan fort und vernichten die Zerg auf Shakuras.
In der zweiten Kampagne führt der Spieler die Invasion des United Earth Directorate, dem Vereinigten Erd-Direktorat, auf das Herrschaftsgebiet der Terranischen Liga im Koprulu-Sektor an und erfährt dabei, dass die Kolonien seit ihrer Gründung unter Beobachtung der Erde standen. Der Vize-Admiral der Flotte, Alexei Stukov, ernennt den ehemaligen Konföderierten Samir Duran zu seinem Berater. Das VED entdeckt in der ehemaligen Konföderations-Hauptstadt Tarsonis einen Psi-Disruptor, ein Gerät, mit dem die Kommunikation der Zerg unterbunden werden kann. Obwohl Duran den Admiral Gerard DuGalle überredet, das Gerät zu zerstören, wird es von Stukov im letzten Moment vor Duran gerettet. Die VED begibt sich zum Planeten Korhal IV, auf dem sie Armeen von Arcturus Mengsk vernichtend schlagen. Mengsk entkommt jedoch durch die Hilfe der Protoss und Jim Raynors. Das VED folgt Raynor und Mengsk auf die Protoss-Heimatwelt Aiur, doch gelingt es den beiden abermals zu entkommen, als die Zerg eingreifen. Erschüttert von Durans Handlungen und der Tatsache, dass DuGalle den Verrat nicht erkennt, lässt Stukov den Psi-Disruptor wieder aufbauen. Duran greift Stukov daher an, und erst in seinen letzten Zügen kann dieser DuGalle überzeugen, dass Duran der wahre Feind und ein Agent Sarah Kerrigans ist. Duran versucht ohne Erfolg, den Psi-Disruptor zu zerstören, und flieht. Mit Hilfe des Psi-Disruptors können DuGalle und das VED die Zerg-Heimatwelt Char angreifen und mittels Drogen die Kontrolle über den noch jungen neuen Overmind erlangen.
In der letzten Episode versucht Sarah Kerrigan, das VED zu zerschlagen. Um den Psi-Disruptor zu zerstören, formen Kerrigan und Samir Duran eine lockere Allianz mit Jim Raynor, dem Protoss-Prätor Fenix und Arcturus Mengsk. Nach der geglückten Operation greift Kerrigan unter Einsatz aller Möglichkeiten den Planeten Korhal an und übernimmt schnell die Kontrolle. Im Anschluss greift Kerrigan ihre Verbündeten an, vernichtet große Teile der Dominion-Streitkräfte und tötet sowohl Fenix als auch Mengsks rechte Hand Edmund Duke. Kerrigan und Duran begeben sich nach Shakuras, entführen Raszagal und zwingen Zeratul, das VED auf Char anzugreifen und den Overmind zu zerstören. Damit sind alle Zerg unter der Kontrolle von Kerrigan. Zeratul versucht, Raszagal zu retten, tötet sie aber schweren Herzens, als ihm klar wird, dass sie schon lange von Kerrigan korrumpiert und kontrolliert wurde. Als er Char verlässt, um Artanis zu suchen, entdeckt Zeratul eine genetische Fabrik, in der Duran ohne die Kenntnis von Kerrigan Zerg-Protoss-Hybriden züchtet. Währenddessen wird Kerrigan vom Dominion, dem VED und der Flotte von Artanis angegriffen. Die Zerg besiegen alle drei Flotten und verhindern, dass Überlebende des VED die Erde erreichen. Admiral DuGalle begeht noch während der Flucht Selbstmord, da er mit der Schuld, Stukov getötet zu haben, nicht weiterleben möchte. Kerrigan dominiert damit den Sektor.